前言
性早熟主要由促性腺轴过早激活所致,并引起一些身体的和心理学的变化。因生长板对雌性激素的作用异常敏感,所以性早熟的生长学后果通常出现在性成熟征兆之前,可能引起生长板的过早融合,导致成年矮身高。本文综述性早熟的生长和成年身高后果,以及目前性早熟治疗对生长影响的资料,并对这些治疗方法的使用提出建议。
什么是性早熟?
性早熟定义为男女孩青春期表现过早开始。大部分病例是由于下丘脑GnRH脉冲式分泌使促性腺轴脉冲活动过早激活,引起LH的增长和FSH较低程度的分泌(中枢性性早熟,CPP)。这种机制必须与药物、或性激素以及瘤生成的hGC环境暴露,性腺或肾上腺自发生成性类固醇的其它形式的性早熟相区别。CPP可归因于下丘脑病变,包括瘤、畸形和放射。但是,在大部分病例,磁共振成像未鉴别出CPP病因,因而称其为“特发性”。我们主要讨论性早熟的评价和诊断标准。
最近,曾经广泛讨论了性早熟的年龄界限。大部分教科书中的定义女孩8岁、男孩9-9.5岁为正常青春期发育的下限。这些年龄界限根据早期的纵断研究,特别是根据1960年伦敦地区的数据(Marshall and Tanner, 1969, 1970)。但是,美国男女孩青春期发育的前瞻性评价得出了青春期开始年龄正常变异的不同结果,导致美国儿科学会提出了修订的标准。虽然在特定情况下8岁的惯例界限仍然使用(迅速的进行性青春期、与神经性CPP有关的情况下,或是对于治疗的耐受力较差),但提出了确定青春期发育女孩是否为性早熟的年龄界限为7岁。然而,这个问题仍然在争论之中,在1965年和1997年之间,荷兰女孩乳房开始发育(B2)的平均年龄仅降低了3个月。不同研究之间方法学和流行病学(美国肥胖显著增加,而欧洲测较少)的差异可能解释了这种不同。而且,最近的一项报告研究了6~8岁期间进入青春期的美国女孩,发现显著比例的女孩有真性性早熟和与诊断相关的特征。
在上述所讨论的年龄界限前出现的青春期临床症状与性早熟并不同义,而是鉴别出尚需要进一步评价来确定机制、可能发展成性早熟的、其病因和需要治疗的病人。表现有青春期临床症状儿童的青春期进程可能停止或甚至消退,也可能在后来再次开始(缓慢进行的青春期)。评价青春期是否可能发展的几项标准(表1)有:青春期临床表现的进展、生长特征、骨龄的评价、骨盆超声、激素特征和寻找性早熟病因。但是,诊断CPP的“金标准”仍然是对GnRH的促性腺激素反应(主要是LH)。定义促性腺激素轴激活的阈值随年龄和测定方法而不同。我们使用超灵敏性的萤光免疫测量方法,建立了我们自己的正常值。我们使用了在相同年龄范围内青春期前儿童所观察到的LH峰值上限作为“青春期”的阈值:3岁前为10IU/l,3岁后5IU/l。因为青春期的反应主要以LH为主要特征,某些研究者使用LH和FSH的相对值。在大部分病例,其它标准(超声检查的子宫大小,生长学)与GnRH试验一致。在某些病例,可能必须在几个月后重复评价。
进行性CPP的诊断要通过脑部MRI寻找神经性病因,以及评价过早青春期发育的心理学和生长学后果。CPP可能是由于各种下丘脑病变,主要有下丘脑错构瘤、视神经胶质瘤、脑水肿、蛛网膜囊肿和下丘脑辐射。在~20%的女孩和65%的男孩病例存在这些神经学病因。其它的病例称为特发性的。
有明显性早熟症状,但有被抑制的基础LH值和刺激的LH值的病人可能是非促性腺激素依赖性性早熟。这些病例可能是因为外源性(经皮肤)性类固醇暴露,或是因生成hCG的瘤、性腺自发生成性激素,或是肾上腺生成性激素所致。但应当注意两种慢性疾病:McCune–Albright(奥尔布赖特综合征)综合症和限于男性性早熟。
McCune–Albright归因于GNAS1体细胞突变,这种基因编码刺激G蛋白的α亚单位,其突变引起组织细胞的激活,由于这种疾病的镶嵌性质,其形式和严重程度可变。通常的病灶-骨、卵巢和皮肤-引起典型的骨纤维发育不良、性早熟和café-au-lait色素斑三大主征。性早熟是由于自主性卵泡激活,卵巢分泌大量雌二醇所引起。囊肿萎缩与雌二醇水平下降和月经的出现有关。McCune–Albright综合症可变的性类固醇分泌方式使得对生长学后果的评价特别困难。此外,当纤维性发育不良严重时,可出现骨变形而致矮身高。
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